Alzheimer: TGF-?-Blockade senkt bei APOE4-Mäusen Fibrose und Amyloid

Untersuchungen am Mount Sinai haben im September 2026 neue Einblicke in die molekularen Mechanismen geliefert, durch die genetische Varianten das Risiko für die Alzheimer-Krankheit beeinflussen. Im Zentrum der Forschung stehen die Varianten des Apolipoprotein E (APOE), insbesondere APOE4 als Hauptrisikofaktor und APOE2 als protektive Variante.

Die Ergebnisse, die in Fachzeitschriften wie Cell und Cell Stem Cell veröffentlicht wurden, verdeutlichen, wie diese genetischen Voraussetzungen die Integrität der Hirnblutgefäße und die zelluläre Abfallentsorgung steuern.

Gefäßschäden und vaskuläre Fibrose durch APOE4

Ein wesentlicher Befund der Forschung vom 24.09.2026 betrifft die Schädigung der Hirnblutgefäße durch die APOE4-Variante. Den Studien zufolge führt APOE4 dazu, dass sich Perizyten – Zellen, die für die Stabilität der Blutgefäße zuständig sind – in Myofibroblast-ähnliche Zellen umwandeln. Dieser Prozess begünstigt die Entstehung von Narbengewebe und fördert eine vaskuläre Fibrose sowie die Ablagerung von Amyloid-Proteinen.

Durch die Blockade der TGF-?-Signalkette gelang es den Wissenschaftlern in Versuchen mit gealterten APOE4-Mäusen, die Abdeckung durch Perizyten wiederherzustellen. Infolge dieser Intervention reduzierten sich sowohl die Fibrose als auch die Amyloid-Belastung.

Diese Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die gezielte Beeinflussung von Signalwegen in den Gefäßzellen einen therapeutischen Ansatzpunkt darstellen könnte, um den mit APOE4 assoziierten Verfall der Blut-Hirn-Schranke zu bremsen.

Störungen der zellulären Entsorgung in Astrozyten

Neben den Gefäßveränderungen wirkt sich APOE4 negativ auf die Stoffwechselprozesse in den Astrozyten aus. Die Forschungsergebnisse zeigen, dass APOE4 einen Anstieg des Cholesterinspiegels in diesen Zellen verursacht. Dies stört die lysosomale Abfallentsorgung, was wiederum den Abbau von Proteinen wie Alpha-Synuclein hemmt.

In speziellen 3D-Hirngewebemodellen, sogenannten miBrains, wurden unter APOE4-Bedingungen entsprechend höhere Werte dieser Proteinablagerungen gemessen.

Wer sich mit der Erhaltung der kognitiven Gesundheit befasst, findet in diesem kostenlosen Ratgeber elf praktische Übungen, um die geistige Fitness aktiv zu unterstützen. 11 Alltagsübungen zur Demenzvorbeugung jetzt kostenlos sichern

Diese Fehlfunktionen im zellulären Reinigungssystem tragen maßgeblich zur Progression neurodegenerativer Prozesse bei. Da Alzheimer in den USA mehr als 7 Millionen ältere Erwachsene betrifft, ist die Entschlüsselung dieser grundlegenden Defekte von hoher gesundheitsökonomischer Relevanz.

Die schützende Rolle der APOE2-Variante

Im Gegensatz zu APOE4 weist die Variante APOE?2 schützende Eigenschaften auf. Vergleichende Studien an humanisierten Mausmodellen sowie mit CRISPR/Cas9-generierten menschlichen Stammzellen belegen, dass APOE2-Perizyten eine deutlich höhere Integrität der Blut-Hirn-Schranke gewährleisten. Diese Zellen zeigten in Untersuchungen eine gesteigerte Resistenz gegenüber zellulärer Seneszenz und eine verringerte Akkumulation von Amyloid-?.

Analysen im Bereich der Lipidomik und Proteomik machten zudem deutliche Unterschiede im Fettstoffwechsel sichtbar. APOE2-Perizyten weisen demnach reduzierte Phospholipid-Werte und eine geringere Ansammlung von Lipidtröpfchen auf.

Während die Wissenschaft an genetischen Faktoren forscht, können Betroffene und Angehörige bereits heute mit einem einfachen 7-Fragen-Test erste Warnsignale für Vergesslichkeit diskret prüfen. Kostenloser Demenz-Selbsttest: In 2 Minuten Gewissheit erhalten

Gleichzeitig ist die Expression von Proteinen erhöht, die für den Lipidabbau und die Fettsäureoxidation (?-Oxidation) zuständig sind. Ein signifikanter Forschungsaspekt ist die Beobachtung, dass rekombinantes APOE2 in der Lage war, die Funktion von Perizyten mit APOE3- oder APOE4-Genotyp zu verbessern und deren Lipidbelastung zu senken.

Innovative Plattformen für die Wirkstoffforschung

Um die Suche nach Medikamenten zu beschleunigen, setzt die Forschung am Mount Sinai auf einen neuen Einzelzell-Transkriptom-Atlas der menschlichen Hirnblutgefäße sowie auf die stammzellbasierte miBrains-Plattform. Diese 3D-Hirngewebe aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) zeichnen sich dadurch aus, dass sie kryokonservierbar sind, was ihre Handhabung in der pharmazeutischen Forschung vereinfacht.

Die Entwicklung dieser Technologien und Studien wurde durch umfangreiche Mittel unterstützt, unter anderem durch die NASA (80ARC022CA004) sowie mehrere Institute der National Institutes of Health (NIH), darunter das National Institute on Aging (NIA R01AG089533) und das National Institute of Neurological Disorders and Stroke (UH3NS115064, R01NS114239). Auch private Organisationen wie der CureAlz Fund und die SWT Foundation beteiligten sich an der Finanzierung der Forschungsprojekte.

de | wissenschaft | 70214207 |