Arthrose-Forschung: KI filtert aus 500.000 Wirkstoffen sechs WNK2-Hemmer

Weltweit sind nach Schätzungen zur globalen Krankheitslast rund 600 Millionen Menschen von Arthrose betroffen. Allein in Frankreich leiden nach Angaben des Forschungsinstituts INSERM etwa zehn Millionen Menschen an dem Gelenkverschleiß. Die Suche nach wirksamen Therapien jenseits rein symptomatischer Schmerzlinderung gewinnt daher an Dringlichkeit.

Berichte über aktuelle wissenschaftliche Publikationen verdeutlichen, wie Forschungsteams international auf künstliche Intelligenz, neuartige Biomaterialien und unkonventionelle Zellquellen setzen, um Knorpeldegenerationen künftig nicht-chirurgisch zu behandeln.

KI-gestützte Wirkstoffsuche identifiziert Zielprotein WNK2

An der University of Utah Health untersuchten Forschende genetische Ursachen erblicher Arthroseformen. Dabei identifizierten sie eine Schlüsselrolle des Gens WNK2, dessen Überaktivität entzündliche Prozesse in Gelenkzellen antreibt.

Um zielgerichtete Moleküle zu finden, setzte das Team computergestützte Modelle ein: Die künstliche Intelligenz sagte die Struktur des Zielproteins voraus und filterte aus einem Pool von 500.000 Wirkstoffkandidaten sechs potenzielle WNK2-Inhibitoren heraus.

Unter diesen erwies sich das Molekül M04 als besonders vielversprechend. In Laborversuchen mit menschlichem Knorpelgewebe dämpfte M04 Entzündungsfaktoren und steigerte die Aktivität von Genen, die für die Zellgesundheit wesentlich sind. Die in der Fachzeitschrift ACS Omega publizierten Ergebnisse markieren allerdings erst den Anfang der Entwicklung.

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Vor möglichen klinischen Studien sind weitere Sicherheits- und Wirksamkeitsprüfungen im Tiermodell erforderlich. Die Forschenden kooperieren hierfür mit dem universitätseigenen Therapeutics Accelerator Hub, um optimierte Derivate des Wirkstoffs zu generieren.

Zwitterionische Koazervate als Schmierfilm und Trägersystem

Einen materialwissenschaftlichen Weg verfolgen Wissenschaftler der South China University of Technology um Bian Liming und Zhao Pengchao. Wie in Nature Biomedical Engineering berichtet wird, entwickelten sie ein injizierbares Koazervat-Material, das als langlebiger Schmierfilm im Gelenk dient.

Die Basis bilden zwitterionische Polymere mit einem Polymerisationsgrad von 40 und 80, die über eine sogenannte RAFT-Polymerisation hergestellt werden und nach einer Dialyse selbstständig flüssige Koazervate ausbilden.

Dieses Material erfüllt zugleich eine biologische Funktion: Es ist in der Lage, sowohl pharmazeutische Wirkstoffe als auch Stammzellen kontrolliert freizusetzen.

In den Untersuchungen differenzierten die freigesetzten Stammzellen zu reparierenden Knorpelzellen (Chondrozyten), begleitet von einer erhöhten Genexpression der Marker Acan, Col2a1 und Sox9. Zudem wandelten sich beteiligte Makrophagen in den entzündungshemmenden M2c-Phänotyp um, was auf ein regeneratives Mikromilieu im Gelenk hinweist.

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Experimentelle Knorpelstimulation durch extrazelluläre Vesikel

Am Zentrum für Innovative Medizin in Vilnius untersuchte ein Team um die korrespondierende Autorin Ilona Uzieliene das Potenzial extrazellulärer Vesikel, die aus dem Menstruationsblut von drei gesunden Spenderinnen im Alter zwischen 27 und 34 Jahren am zweiten Zyklustag isoliert wurden. Diese Vesikel wurden Knorpelzellen von zehn Patientinnen im Alter von 65 bis 85 Jahren zugeführt, die an fortgeschrittener Arthrose litten.

Die in Scientific Reports veröffentlichte Untersuchung zeigte, dass die Zellen die Vesikel innerhalb von drei Stunden bei einer Dosierung von etwa 100 Partikeln pro Zelle aufnahmen.

Über einen Beobachtungszeitraum von sieben Tagen traten keine Auffälligkeiten auf. Nach 21 Tagen bildeten die dreidimensionalen Zellpellets vermehrt Knorpelmoleküle und Strukturproteine, während zwei Indikatoren für Knorpelabbau niedrigere Werte aufwiesen.

Eine breite Entzündungsreaktion über 45 untersuchte Signalstoffe blieb aus; lediglich das Zytokin IL-6 zeigte eine Veränderung. Nach drei Tagen war zudem die Zahl der Progesteronrezeptoren erhöht, während Östrogenrezeptoren unverändert blieben.

Trotz der zellulären Regenerationseffekte unterstreichen die Forschenden die deutlichen Limitationen der Arbeit: Es handelt sich um ein rein experimentelles In-vitro-Modell mit einmaliger Verabreichung und einer geringen Spenderinnenzahl, getestet ausschließlich an Gewebe älterer Frauen mit weit fortgeschrittenem Verschleiß.

Bis zu einer denkbaren klinischen Anwendung vergingen geschätzt sieben bis zwölf Jahre, sofern der Ansatz den Schritt in die Praxis überhaupt erreicht.