BAM15: Präklinische Daten zeigen bessere Insulinsensitivität ohne Muskelverlust

Präklinische Untersuchungen liefern neue Hinweise darauf, wie gezielte Eingriffe in den mitochondrialen Energiestoffwechsel Stoffwechselerkrankungen lindern könnten.

Im Zentrum des wissenschaftlichen Interesses steht dabei die Substanz BAM15. In Tiermodellen verbessert dieser mitochondriale Entkoppler die Insulinsensitivität und ist in der Lage, eine bestehende Insulinresistenz bei Diabetes umzukehren.

Darüber hinaus bewirkt BAM15 eine Senkung der Lebertriglyceride und führt zu einer verbesserten Blutzuckerkontrolle, ohne dass dabei die fettfreie Muskelmasse abnimmt oder die Nahrungsaufnahme beeinträchtigt wird.

Wirkmechanismus der mitochondrialen Entkopplung

Der biochemische Effekt von BAM15 beruht auf der Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung über den Protonengradienten an der inneren Mitochondrienmembran. Durch diesen Vorgang steigen sowohl der zelluläre Energieverbrauch als auch die Wärmeproduktion.

In präklinischen Versuchsreihen verringerte das Molekül das Körperfett der Versuchstiere, ohne die ausgeprägte Toxizität hervorzurufen, die bei älteren Entkopplern wie 2,4-Dinitrophenol (DNP) bekannt ist.

Neben metabolischen Fragestellungen werden mitochondriale Entkoppler auch im Zusammenhang mit Tumorerkrankungen erforscht. Eine Kooperation der Stanford University School of Medicine mit dem Second Hospital of Jilin University und Agilent Technologies unter Leitung von Jiangbin Ye zeigte, dass BAM15 und Niclosamid-Ethanolamin (NEN) in Pankreaskrebs- sowie dreifach negativen Brustkrebszellen (TNBC) den MSCP-Fluss und die De-novo-Purinsynthese drosseln. Gleichzeitig steigen der Sauerstoffverbrauch und das Verhältnis von NAD? zu NADH.

Das Studienteam aus Stanford wies nach, dass die Entkoppler posttranskriptionell die Enzyme SHMT2, MTHFD2 und MTHFD1L verringern, während die mRNA-Werte unverändert blieben oder anstiegen. Zudem sanken die 2-HG-Konzentrationen, das FTO-Protein wurde reaktiviert und m?A-Modifikationen auf MSCP-Transkripten nahmen ab.

Bei Mäusen reduzierte eine Diät mit 2000 ppm NEN das Entstehen von Lungenmetastasen bei Brustkrebs signifikant. Daten belegen zudem, dass eine niedrige FTO-Expression bei Brustkrebspatientinnen mit einem kürzeren rezidivfreien Überleben einhergeht, während SHMT2 in Metastasen hochreguliert ist.

Während das als Antiparasitikum zugelassene Ausgangspräparat Niclosamid in der Onkologie nur begrenzt wirkt, gelten BAM15 und weitere Entkoppler neuer Generation als Gegenstand weiterführender Untersuchungen.

NAD+-Stoffwechsel und ergänzende Wirkstoffansätze

Ergänzend zu Entkopplern existieren weitere experimentelle Ansätze zur Beeinflussung mitochondrialer Stoffwechselwege. Herstellerangaben zufolge sinken die zellulären NAD+-Spiegel mit zunehmendem Alter, was mit Funktionseinbußen der Mitochondrien, DNA-Schäden und verlangsamten Reparaturprozessen assoiiert ist.

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Das Enzym NAMPT steuert dabei als geschwindigkeitsbestimmender Schritt die Umwandlung von Nicotinamid in NMN. Vorläufersubstanzen wie NMN und Nicotinamid-Ribosid (NR) stehen daher im Fokus von Versuchen zur Hebung des zellulären NAD+-Niveaus.

Für den Wirkstoff 5-Amino-1MQ wird laut Herstellerberichten eine selektive Hemmung des Enzyms NNMT beschrieben. Dies könne präklinischen Daten zufolge die NAD+-Konzentration erhöhen, die Lipogenese in Adipozyten dämpfen und das Protein SIRT1 aktivieren, wobei eine erhöhte NNMT-Aktivität mit NAD+-Defiziten bei Adipositas, Typ-2-Diabetes und Alterungsprozessen in Verbindung steht.

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Das Peptid MOTS-c wiederum aktiviert die Proteinkinase AMPK über den Folsäurezyklus und eine Anhäufung von AICAR, was die Glukoseaufnahme in der Muskulatur und die Insulinempfindlichkeit steigert.

Für Urolithin A, ein aus Ellagitanninen von Granatäpfeln, Nüssen und Beeren gebildetes Postbiotikum, weisen Herstellerangaben auf eine Stimulation der Mitophagie hin; klinische Daten zeigten Verbesserungen bei Kraft und Ausdauer bei dauerhafter Anwendung.

Differenzierte Ergebnisse in Humanstudien

Während vorklinische Daten vielversprechende Stoffwechseleffekte zeigen, fällt das Bild in klinischen Studien differenziert aus. In einer Untersuchung der Washington University aus dem Jahr 2021 erhielten 25 Frauen nach den Wechseljahren mit Prädiabetes und einem Durchschnittsalter von 62 Jahren über zehn Wochen täglich 250 mg NMN.

Die Muskeln der Probandinnen nahmen bei einem Clamp-Test unter Insulineinfluss 25 % mehr Glukose auf, während die Werte in der Placebogruppe unverändert blieben. Nüchternblutzucker, HbA1c, Cholesterinspiegel, Bauch- und Leberfett sowie die Muskelkraft veränderten sich jedoch nicht, und auch der NAD+-Spiegel im Muskelgewebe stieg nicht an.

Eine Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2025, die vier Studien auswertete, stellte eine vernachlässigbare Veränderung des Gehtempos um -0,01 m/s fest und ermittelte keine Effekte auf Griffkraft oder Muskelmasse. In einer Analyse von 12 Studien mit 513 Teilnehmenden stieg zwar der NAD+-Spiegel an, Blutzucker- und Cholesterinwerte blieben jedoch weitgehend unberührt.

Hinzu kommen erhebliche Qualitätsunterschiede im Markt frei verkäuflicher Nahrungsergänzungsmittel: Ein Labortest der National University of Singapore aus dem Jahr 2024 an 18 kommerziellen NMN-Produkten zeigte, dass drei Erzeugnisse überhaupt kein NMN enthielten und lediglich sieben Proben innerhalb einer Abweichung von 10 % zur angegebenen Dosierung lagen.