Chronischer Juckreiz: GPR35 und EKODE treiben Entzündung in Hautmodellen an

Chronische Hauterkrankungen wie Psoriasis und atopische Dermatitis gehen häufig mit quälendem Juckreiz einher. Forschende der North Carolina State University haben in einer Studie, die im Fachjournal Communications Biology (DOI: 10.1038/s42003-026-11087-x) erschien, einen zentralen biochemischen Mechanismus entschlüsselt.

Das Team identifizierte den Rezeptor GPR35 als Vermittler, über den das Stoffwechselprodukt EKODE chronischen Juckreiz sowie Entzündungsreaktionen in Gang setzt.

Identifikation des Signalwegs über GPR35 und EKODE

Bei EKODE (9-keto-12,13-epoxy octadecenoic acid) handelt es sich um einen körpereigenen Metaboliten der über die Nahrung aufgenommenen Linolensäure. Wie die Forschungsgruppe zeigte, fungiert dieses Lipid als potenter Ligand für den Rezeptor GPR35. EKODE treibt chronischen Juckreiz, Entzündungsprozesse und Hitzeüberempfindlichkeit an. In psoriatischen Hautläsionen wiesen die Wissenschaftler hohe Konzentrationen der Substanz nach, die in Tierversuchen Juckreiz induzierte.

Der Rezeptor GPR35 wird selektiv in einer bestimmten Population sensorischer Neurone exprimiert. Das Team bestätigte das Vorkommen von GPR35 auf TRPV1- und TRPA1-positiven Neuronen sowohl in Nagetieren als auch in menschlichen Spinalganglien.

In Versuchen mit sensorischen Neuronen reagierten rund 8,9 Prozent der Zellen nach Stimulation mit EKODE mit einem Kalziumsignal. Diese Reaktion erfolgte G-Protein-gekoppelt und wurde über den TRPA1-Ionenkanal moduliert. Dabei reagierten ausschließlich Zellen, die gleichzeitig GPR35 und TRPA1 exprimierten.

Funktionell nutzt der GPR35-Signalweg das juckspezifische Neuropeptid BNP (brain natriuretic peptide), das in menschlichen Spinalganglienzellen gemeinsam mit GPR35 nachgewiesen wurde. Die Forschenden beschreiben diesen Mechanismus als juckspezifischen Signalpfad (labeled line), der funktionell von den klassischen Schaltkreisen der Schmerzwahrnehmung getrennt arbeitet.

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Trennung von neurogenem Juckreiz und klassischer Entzündung

In genetischen Versuchsreihen dämpfte das gezielte Ausschalten von GPR35 in sensorischen Neuronen den durch EKODE und Psoriasis ausgelösten Juckreiz sowie die Entzündungsreaktionen. Auch BNP-Knockout-Mäuse wiesen ein vermindertes Kratzverhalten und reduzierte Entzündungen auf. Im siebentägigen Imiquimod-induzierten Psoriasis-Modell zeigten Gpr35-defiziente Tiere eine deutlich geringere Hautverdickung und kratzten sich wesentlich seltener.

Bemerkenswert war ein molekularer Befund bei den Gpr35-defizienten Mäusen: Die Expression der Entzündungsmarker-Gene IL-17A und IL-23 auf mRNA-Ebene war in der Haut nicht verringert, sondern erhöht.

Das Forschungsteam folgert daraus, dass eine Reduktion des Juckreizes nicht zwingend mit einem Rückgang klassischer Entzündungskaskaden einhergeht. Die durch den Lipidstoffwechsel gesteuerte, neurogene Juckreizkomponente verläuft demnach teilweise unabhängig von bekannten Immunpfaden.

Therapeutisches Potenzial und offene klinische Fragen

Neben genetischen Ansätzen untersuchte das Team pharmakologische Eingriffe. Der experimentelle GPR35-Antagonist CID2745687 reduzierte die EKODE-induzierte Nervenaktivität und senkte die Häufigkeit des Kratzens. Der Blocker erzielte sowohl in Psoriasis-Modellen als auch in Mausmodellen für atopische Dermatitis bereits bei einer Einmalgabe eine signifikante Linderung des Juckreizes.

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Santosh K. Mishra von der North Carolina State University hob hervor, dass GPR35 zwei grundlegend unterschiedliche Erkrankungsformen – autoimmun und allergisch bedingte Prozesse – verbinde und daher ein vielversprechendes Ziel für therapeutische Interventionen darstelle.

Gleichzeitig verweisen die Forschenden auf Einschränkungen der bisherigen Ergebnisse. Die Untersuchungen stützen sich überwiegend auf Zell- und Nagetiermodelle. Obwohl GPR35 in menschlichen Spinalganglien vorkommt, ist die genaue Funktionsweise bei Patientinnen und Patienten noch nicht im Detail geklärt.

Klinische Studien zu GPR35-Inhibitoren stehen bislang aus. Zudem belegt die Forschungsarbeit nicht, dass linolsäurereiche Nahrungsmittel Juckreiz beim Menschen direkt auslösen oder eine reduzierte Aufnahme der Fettsäuren bestehende Beschwerden lindert.