Diabetes: Forschende identifizieren Signalweg, der Betazellen absterben lässt

Ein wesentlicher Faktor bei der Entstehung von Diabetes ist der fortschreitende Verlust der insulinproduzierenden Betazellen in der Bauchspeicheldrüse.

Eine am 20. Oktober 2026 im Fachjournal Journal of Clinical Investigation veröffentlichte Arbeit von Weill Cornell Medicine aus New York liefert neue Einblicke in die molekularen Abläufe dieses Prozesses. Das Forschungsteam identifizierte den Signalweg IRE1?–JNK–p53 als zentralen Mechanismus, der bei anhaltendem zellulärem Stress zum programmierten Absterben der Betazellen führt.

Molekularer Stress und die Rolle der Proteinantwort

Im Zentrum der Untersuchung steht die sogenannte Antwort auf fehlgefaltete Proteine (unfolded protein response, UPR). Betazellen sind aufgrund ihrer kontinuierlichen Hormonsynthese auf ein funktionierendes endoplasmatisches Retikulum angewiesen. Gerät dieses zelluläre System durch chronische Belastung dauerhaft aus dem Gleichgewicht, schlägt die Schutzreaktion in ein Zelltodprogramm um.

Den Ergebnissen von Weill Cornell Medicine zufolge vermittelt der Signalweg IRE1–JNK–p53 diesen Zelltod bei übermäßiger UPR. In Versuchen an Mausmodellen mit einem Verlust des Signalmoleküls GRP78 in den Betazellen zeigten sich bereits in den ersten Lebenswochen ein massiver Zellverlust, ein Abfall des Insulins sowie eine ausgeprägte Hyperglykämie. Diese Beobachtungen verdeutlichen, wie empfindlich die hormonproduzierenden Zellen auf Störungen in der Proteinfaltung reagieren.

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Ergebnisse aus Tiermodellen und menschlichem Gewebe

Um den Mechanismus therapeutisch zu adressieren, untersuchte das Team die gezielte Blockade von JNK. Im Tiermodell reduzierte die Hemmung dieses Signalwegs das Absterben der Betazellen. Im Akita-Mausmodell führte die JNK-Inhibition zu einer Verringerung der Apoptose und teilweise zu einer erhöhten Betazellmasse. Allerdings normalisierten sich Blutzuckerspiegel und zirkulierendes Insulin bei den Versuchstieren nicht vollständig.

Ergänzende Versuche an gespendeten menschlichen Pankreaszellen bestätigten Teile dieses Schutzeffekts. Detaillierte Gewebeanalysen brachten jedoch auch unerwartete Unterschiede zutage: Bei der Untersuchung von Bauchspeicheldrüsenschnitten von zehn Spendern – fünf davon mit Typ-2-Diabetes und fünf Kontrollpersonen – war die JNK-Phosphorylierung in den insulinpositiven Arealen bei Diabetes nicht etwa erhöht, sondern geringer. Diese Diskrepanz zwischen Tiermodell und Spendergewebe unterstreicht die komplexe Regulation im menschlichen Organismus.

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Hürden auf dem Weg zur therapeutischen Anwendung

Trotz des Potenzials, den Krankheitsverlauf durch einen solchen Ansatz verlangsamen zu können, bleibt das Verfahren rein experimentell. Die bisher getesteten Wirkstoffe sind nicht therapiereif und nicht für den klinischen Einsatz verfügbar. JNK-Inhibitoren wiesen in früheren Tierstudien erhebliche Nebenwirkungen auf, darunter Nierentoxizität.

Das Ziel künftiger Entwicklungen bei Weill Cornell Medicine liegt daher im Design hochspezifischer Moleküle. Diese müssten Betazellen wirksam vor dem stressinduzierten Zelltod schützen, ohne dabei die Funktion anderer Organsysteme zu schädigen.