FOP-Therapie: Zilurgisertib senkt Volumen neuer Läsionen um 99 Prozent

Die Behandlung der extrem seltenen genetischen Erkrankung Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) hat in den vergangenen Jahren deutliche Fortschritte verzeichnet.

Im September 2026 erteilte die US-Gesundheitsbehörde FDA die Zulassung für Atebrioz (Zilurgisertib) von Mirum Pharmaceuticals und Incyte. Es handelt sich um eine täglich oral einzunehmende Tablette mit einer Dosierung von 100 mg des ALK2-Inhibitors, die für Patienten ab einem Alter von 12 Jahren zur Reduktion des Gesamtvolumens neuer heterotoper Ossifikationen zugelassen wurde. Das Präparat stellt das weltweit dritte FOP-gerichtete Medikament und die zweite oral verfügbare Therapieoption dar.

FOP wird durch eine Mutation im ACVR1-Gen verursacht und ist durch eine fortschreitende, unkontrollierte Verknöcherung des Binde- und Muskelgewebes gekennzeichnet.

Die Inzidenz in den USA liegt bei etwa 1 zu 1 Million; dort leben geschätzt 300 Betroffene, weltweit rund 900. Die durchschnittliche Lebenserwartung liegt bei etwa 50 Jahren. Im natürlichen Krankheitsverlauf nimmt das Volumen der heterotopen Ossifikation laut Daten einer Kohorte von 114 Personen um durchschnittlich 25,6 cm³ pro Jahr zu.

Klinische Basis der Zulassung von Zilurgisertib

Grundlage der FDA-Entscheidung für Atebrioz waren die Ergebnisse der Kohorte 1 der Phase-2-Studie PROGRESS. Daran nahmen 63 Patienten ab 12 Jahren teil, die im Verhältnis 1:1 über 24 Wochen entweder 100 mg Zilurgisertib oder ein Placebo erhielten.

Nach 24 Wochen entwickelten 3,1 Prozent der Behandelten neue heterotope Ossifikationsläsionen gegenüber 16,7 Prozent in der Placebogruppe, was einer relativen Reduktion von 81 Prozent entspricht (p=0,0986, nicht signifikant).

Das Gesamtvolumen neuer Läsionen reduzierte sich unter dem Wirkstoff um 99 Prozent (nominal p<0,0001). Beim gesamten Verknöcherungsvolumen zeigte sich eine Veränderung von -3,2 cm³ unter Zilurgisertib gegenüber einem Anstieg von +24,6 cm³ unter Placebo (nominal p=0,004).

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Bis zur 48. Behandlungswoche traten unter Zilurgisertib keine neuen Verknöcherungsläsionen auf. Als häufigste unerwünschte Ereignisse wurden FOP-Schübe und Schmerzen (25 Prozent), Kopfschmerzen (21,9 Prozent), Infektionen der oberen Atemwege (21,9 Prozent), Arthralgien (18,8 Prozent) sowie Nasenbluten und Übelkeit (jeweils 12,5 Prozent) dokumentiert.

Studiendaten zu jüngeren Patientengruppen

Für jüngere Kinder legte Mirum Pharmaceuticals Ergebnisse aus Kohorte 2 der PROGRESS-Studie vor, an der 25 Kinder im Alter von 6 bis unter 12 Jahren teilnahmen.

Bei einem mittleren Alter von 8,3 Jahren und einer durchschnittlichen Erkrankungsdauer von 5,0 Jahren erhielten die Teilnehmenden 24 Wochen lang doppelblind entweder einmal täglich 75 mg Zilurgisertib (n=12) oder Placebo (n=13).

In Woche 24 betrug das mittlere Gesamtläsionsvolumen -8,09 cm³ (SD 15,58) in der Verumgruppe im Vergleich zu +9,14 cm³ (SD 11,66) unter Placebo, was einer Behandlungsdifferenz von -14,0 cm³ entspricht (Hodges-Lehmann; nominal p=0,003). Neue Läsionen traten bei keinem der 12 behandelten Kinder auf (0 Prozent), während in der Kontrollgruppe ein Kind betroffen war (7,7 Prozent).

Auf der CAJIS-Skala zur Bewertung der Gelenkbeweglichkeit (0 bis 30 Punkte), die sich unbehandelt typischerweise um etwa 0,5 Punkte pro Jahr verschlechtert, lag der Wert bei -0,80 (SD 1,1, n=10) unter dem Wirkstoff gegenüber -0,09 (SD 1,0, n=11) unter Placebo. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale, keine vorzeitigen Wachstumsfugenverschlüsse und keine Therapieabbrüche berichtet; einschränkend gilt die geringe Kohortengröße sowie das Fehlen eines Peer-Review-Verfahrens.

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Das Unternehmen plant einen ergänzenden Zulassungsantrag für Kinder von 6 bis unter 12 Jahren für das erste Halbjahr 2027, während eine dritte Kohorte für Patienten ab 2 Jahren rekrutiert.

Das erweiterte therapeutische Umfeld

Die Zulassung von Zilurgisertib reiht sich in mehrere therapeutische Entwicklungen ein. Bereits 2023 ließ die FDA Sohonos (Palovaroten) von Ipsen für Patienten ab 8 Jahren zu, das die Knochenbildung um 54 Prozent senkt. Im August 2026 folgte die Genehmigung von Pasatru (Garetosmab) von Regeneron als erste Therapie zur Reduktion abnormer Knochenbildung, vorerst beschränkt auf Erwachsene.

In der 56-wöchigen Phase-3-Studie mit 63 Erwachsenen senkte Pasatru das Gesamtläsionsvolumen um mindestens 90 Prozent; in der Phase 3 traten keine Todesfälle auf, nachdem in einer offenen Verlängerung der früheren Phase-2-Studie fünf Todesfälle verzeichnet worden waren. Bei Kindern laufen weitere Untersuchungen zu diesem Antikörper.