Gelenkentzündung: Immunologisches Gedächtnis kann Schübe an gleicher Stelle auslösen

Wissenschaftliche Untersuchungen liefern neue Einblicke in die Entstehung und das Wiederaufflammen chronischer Gelenkbeschwerden. Ein Forschungsteam um Shigeru Tanaka und Hiroshi Nakajima von der Chiba-Universität konnte an Tiermodellen demonstrieren, wie psychischer Stress nach einer Ruhephase der Arthritis erneut entzündliche Schübe auslösen kann. Die Synovialmembran bewahrt demnach eine Form von immunologischem Gedächtnis, das wiederholte Schübe an derselben Gelenkstelle begünstigt.

Neuroimmunologische Achse reaktiviert Entzündungsprozesse

Die Arbeitsgruppe der Chiba-Universität legte dar, dass psychische Belastungen über das vegetative Nervensystem wirken. Stress führt demnach zur Aktivierung des Sympathikus und des braunen Fettgewebes. In der Folge schüttet das Fettgewebe den Botenstoff Interleukin-6 aus. Dieses Zytokin regt Fibroblasten in der Gelenkschleimhaut dazu an, den Signalstoff CXCL1 zu produzieren, welcher Neutrophile gezielt in den Gelenkspalt rekrutiert.

Auffällig an diesen Beobachtungen ist, dass die erneute Entzündungsreaktion unabhängig von Lymphozyten ablief und sich selbst während einer Phase klinischer Remission manifestieren konnte.

In präklinischen Versuchen mit Mäusen führte der Einsatz eines Antagonisten des ?3-Adrenozeptors zu einer Verringerung von Interleukin-6 im Blutplasma, schwächte die Gelenkschwellung ab und senkte die Konzentration von CXCL1 sowie die Ansammlung von Neutrophilen.

Beobachtungsdaten an Rheumapatienten zeigten zudem, dass Träger der Genvariante Trp64Arg im ADRB3-Gen eine schwächere Verbindung zwischen empfundenem Stress und Krankheitsaktivität aufwiesen, obgleich ein kausaler Nachweis hierfür aussteht. Als potenzielle therapeutische Zielstrukturen gelten der ADRB3- sowie der CXCR2-Rezeptor, wobei sich dieser Ansatz nach Angaben der Autoren noch im präklinischen Entwicklungsstadium befindet.

Zelluläre Gedächstinismen und physikalische Einflüsse

Ergänzende Befunde deuten darauf hin, dass Gewebegedächtnis und Umgebungsfaktoren eine Schlüsselrolle bei Rezidiven spielen. In einer in Cancer Immunology Research veröffentlichten Untersuchung an sechs Krebspatienten mit einer durch Immuntherapien ausgelösten Arthritis stimmten bei CD8-Lymphozyten mehr als 90 Prozent der Hauptklone zwischen erstem Schub und Rezidiv überein, bei den CD4-Lymphozyten war es die Hälfte. Dies untermauert das Konzept eines lokalen immunologischen Gedächtnisses direkt im Synovialgewebe.

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Auffallend war dabei auch, dass regulatorische Zellen im Gelenkmilieu die Entzündung eher verstärkten anstatt sie zu bremsen. Die Autoren verwiesen auf methodische Einschränkungen wie die geringe Probandenzahl von sechs Personen und lediglich drei Proben für genetische Auswertungen. Zwar lindere Kortison die Symptome, könnte jedoch den therapeutischen Erfolg der Tumorbehandlung beeinträchtigen, weshalb zielgerichtete Alternativen gesucht werden.

Neben Botenstoffen scheinen auch mechanische Reize das Zellverhalten zu steuern. Forscher der McGill University stellten fest, dass T-Zellen auf die Steifheit ihres umgebenden Gewebes reagieren. In Kollagengelen mit erhöhter Festigkeit bildeten sowohl murine als auch menschliche T-Zellen verstärkt Charakteristika gewebsresidenter Gedächtniszellen aus.

Zuvor war angenommen worden, dass diese Differenzierung vorwiegend über chemische Reize gesteuert wird. Die Identifizierung der zuständigen molekularen Sensoren könnte für Autoimmunprozesse wie auch für die Krebsimmunologie von Relevanz sein.

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Lokale Makrophagen als Treiber chronischer Schäden

Einen weiteren Baustein für das Verständnis von Gelenkentzündungen liefert eine in Science Translational Medicine erschienene Veröffentlichung. Mithilfe von Einzelzell-RNA-Sequenzierungen an Maus- und Patientengewebe wurden entzündliche Makrophagen identifiziert, die CD74 exprimieren.

Diese Zellen lagern sich an der Grenze zwischen Gelenkschleimhaut und Knorpel an und geraten durch eine Interaktion mit dem Enzym ENO2 in einen hyperaktiven, entzündungsfördernden Stoffwechselzustand.

Ein therapeutischer Eingriff mittels Lipid-Nanopartikeln, die mit silencing-RNA gegen CD74 beladen waren, senkte in In-vitro-Versuchen die Entzündungsaktivität. Im Tiermodell reduzierte dieser Mechanismus zudem die Synovialentzündung und verlangsamte das Fortschreiten der Erkrankung.