LIPFENDRA: FDA lässt erste orale PCSK9-Tablette zur LDL-Senkung zu

Die Behandlung von Fettstoffwechselstörungen erreicht mit der Entwicklung neuer Substanzklassen eine veränderte Ausgangslage. Während die Hemmung des Proteins PCSK9 bislang Injektionen von Antikörpern erforderte, liegt mit LIPFENDRA (Enlicitide) des Herstellers Merck die US-Zulassung für die erste orale Tablette dieser Wirkstoffklasse vor.

Das Präparat mit einer Wirkstärke von 20 mg wurde von der US-Arzneimittelbehörde FDA für die einmal tägliche Einnahme bei Erwachsenen mit Hypercholesterinämie, einschließlich der heterozygoten familiären Form (HeFH), als Ergänzung zu Diät und Bewegung zugelassen. Außerhalb der USA und Kanadas vertreibt das Unternehmen seine Produkte unter dem Namen MSD.

Robuste LDL-Senkung in den Phase-3-Studien

Die Zulassungsentscheidung stützt sich auf zwei randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Phase-3-Studien mit den Bezeichnungen CORALreef Lipids und CORALreef HeFH. Der primäre Endpunkt beider Erhebungen lag auf der mittleren prozentualen Veränderung des LDL-Cholesterinspiegels (LDL-C) von den Ausgangswerten bis zur 24. Behandlungswoche.

In der Studie CORALreef Lipids wurden 1.935 Patienten unter LIPFENDRA mit 969 Teilnehmern in der Placebogruppe verglichen. Die placebokorrigierte Senkung des LDL-C belief sich auf 56 %, während die mittlere Senkung bei 57 % lag.

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Nach dem Ausschluss biologisch unmöglicher Ausgangswerte ergab sich eine Senkung um 60 %. In der kleineren Untersuchungsgruppe CORALreef HeFH erhielten 202 Probanden den Wirkstoff und 101 ein Placebo. Hier erreichte die placebokorrigierte Absenkung des LDL-C einen Wert von 59 % bei einer mittleren Reduktion von 58 %.

Auch die sekundären Endpunkte zeigten deutliche Effekte: Der non-HDL-C-Wert verringerte sich um 54 % beziehungsweise 52 %, während das Apolipoprotein B (ApoB) um 50 % beziehungsweise 48 % zurückging. Das allgemeine Sicherheitsprofil erwies sich als vergleichbar mit Placebo.

Bei Patienten mit HeFH traten unter dem Wirkstoff jedoch häufiger Diarrhö (7 % gegenüber 2 % unter Placebo) sowie Schwindel (9 % gegenüber 4 %) auf. Eine dezidierte kardiovaskuläre Endpunktstudie läuft derzeit; verlässliche Erkenntnisse über die Auswirkungen auf Morbidität und Gesamtmortalität stehen bislang noch aus.

Dynamik im internationalen Marktumfeld

Die Einführung oraler Behandlungsoptionen fällt in eine Phase weltweiter Diversifizierung von Cholesterintherapien. In China erteilte die dortige Zulassungsbehörde NMPA dem Hersteller Innovent Biologics die Genehmigung für die Tafolecimab-Injektion (SINTBILO).

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Als erster in China zugelassener heimischer PCSK9-Hemmer, der als vollhumaner monoklonaler Antikörper konzipiert ist, wird das Präparat in Intervallen von zwei (150 mg), vier (450 mg) oder sechs Wochen (600 mg) verabreicht.

Parallel dazu rücken Fixkombinationen zur Förderung der Therapietreue stärker in den Fokus. So beantragte das Pharmaunternehmen Daiichi Sankyo bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) die Zulassung für zwei Dreifach-Fixkombinationen auf Basis von Bempedoinsäure, Ezetimib und jeweils Atorvastatin oder Rosuvastatin. Die Bempedoinsäure hemmt nach enzymatischer Umwandlung die ATP-Citrat-Lyase und ergänzt damit bestehende Statintherapien.

Kardiologische Fachgesellschaften definieren in Leitlinien zunehmend strikte Zielwerte: Bei hohem kardiovaskulärem Risiko wird häufig ein LDL-C-Wert von unter 70 mg/dl und in der Sekundärprävention ein Wert von unter 55 mg/dl angestrebt, verbunden mit einer Reduktion um mindestens 50 %.

Vor diesem Hintergrund erweitern orale Darreichungsformen wie Enlicitide das therapeutische Spektrum für Patienten, die trotz maximal verträglicher Standardmedikation diese Zielkorridore verfehlen.