Listerien bei Mäusen: Ohne SNAT2 bekämpfen Makrophagen die Erreger schneller

Die Regulation von Immunzellen bei entzündlichen Prozessen ist ein zentrales Feld der biomedizinischen Forschung. Eine Untersuchung von Wissenschaftlern der Kyoto-Universität liefert nun detaillierte Einblicke in die Mechanismen, über die Fresszellen auf Entzündungsreize reagieren.

Ein Forschungsteam um Shota Yasukura, Masanori Yoshinaga und Osamu Takeuchi identifizierte den Aminosäuretransporter SNAT2 (auch bekannt als Slc38a2) als entscheidenden Regulator der metabolischen Umprogrammierung in Makrophagen. Die Ergebnisse wurden am 10. November 2026 im Fachjournal Science Signaling (Vol. 19, Issue 963) veröffentlicht.

Bremswirkung auf die Entzündungskaskade

Mithilfe genomweiter CRISPR-Screens analysierten die Forschenden die molekularen Signalwege in Maus-Makrophagen. Dabei zeigte sich, dass SNAT2 die Aktivierung des Transkriptionsfaktors HIF-1? und die nachfolgende metabolische Umprogrammierung nach einer Stimulation mit Lipopolysacchariden (LPS) hemmt. Dieser dämpfende Effekt trat spezifisch unter Entzündungsreizen auf, während SNAT2 die HIF-1?-Aktivierung infolge von Sauerstoffmangel (Hypoxie) nicht beeinflusste.

Wurde SNAT2 in den Versuchen genetisch ausgeschaltet, führte dies zu einer verstärkten HIF-1?-Aktivität und einer intensiveren metabolischen Reprogrammierung der Immunzellen. Ergänzende Metabolom-Analysen machten deutlich, dass Entzündungsreize normalerweise die Anreicherung kleiner Aminosäuren in Makrophagen begünstigen. Ein Mangel an SNAT2 verhinderte diese Ansammlung jedoch und rief stattdessen eine osmotische Stressantwort hervor.

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Osmotischer Stress und Aktivierung des Inflammasoms

Das Fehlen des Transporters zieht in den Zellen eine Kaskade weiterer Reaktionen nach sich. Das durch den SNAT2-Mangel bedingte osmotische Ungleichgewicht führte zu einer Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFAT5 sowie zu einer verstärkten Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms und einer gesteigerten Freisetzung von Zytokinen. Die Forschenden stellten fest, dass sich diese Überaktivierung durch die Gabe organischer Osmolyte abmildern ließ.

Zudem wiesen die SNAT2-defizienten Zellen unter hyperosmotischen Bedingungen osmotischen Stress, eine metabolische Umprogrammierung und eine durch LPS induzierte Inflammasom-Aktivierung auf.

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Immunabwehr bei bakteriellen Infektionen und therapeutische Ansätze

Die Funktion des Transporters überprüfte das Team auch an Tiermodellen mit lebenden Krankheitserregern. Bei Mäusen mit einer myeloid- beziehungsweise Makrophagen-spezifischen Deletion von SNAT2 untersuchten die Forschenden den Verlauf einer Infektion mit Listeria monocytogenes.

Dabei zeigte sich, dass die SNAT2-defizienten Mäuse zwar stärkere Entzündungsreaktionen entwickelten, die Erreger jedoch im Vergleich zu Kontrolltieren vom Wildtyp schneller bekämpften und die Bakterienlast verringerten. Die Vermehrung der Erreger wurde bei den Tieren ohne funktionales SNAT2 in den Makrophagen wirksam unterdrückt.

Auf Grundlage dieser Befunde wiesen die Autoren der Studie darauf hin, dass die gezielte Kontrolle des Aminosäurestoffwechsels und der osmotischen Regulation einen vielversprechenden Ansatzpunkt für künftige therapeutische Strategien bei entzündlichen Erkrankungen darstellen könnte.