Makrophagen: Studien zeigen, wie Entzündung und Fibrose getrennt gesteuert werden

Chronische Infektionen und Verletzungen hinterlassen im Körper oft Spuren, die weit über die akute Krankheitsphase hinausreichen: Entzündungsherde und Vernarbungen von Gewebe, medizinisch als Fibrose bezeichnet.

Mehrere Studien, über die unter anderem die Fachportale prolekare.cz und plos.org berichteten, rücken dabei einen bestimmten Zelltyp in den Mittelpunkt – Makrophagen, die als vielseitige Steuerzentralen des Immunsystems fungieren und je nach Subtyp entweder Entzündungen verstärken oder Gewebeschäden begrenzen können.

Fibrose und Entzündung lassen sich offenbar trennen

Ein zentraler Befund stammt aus Untersuchungen an Mäusen, die mit dem Parasiten Schistosoma mansoni infiziert wurden. Bei Tieren, denen mittels einer LysM-Cre-vermittelten Deletion der Rezeptor IL-4R? in Makrophagen fehlte, blieb die Leberfibrose im Vergleich zu Kontrolltieren nahezu unverändert – die Entzündungsreaktion fiel jedoch deutlich stärker aus. Das deutet darauf hin, dass die Kontrolle der Fibrose und die Dämpfung der Entzündung durch unterschiedliche Makrophagen-Mechanismen gesteuert werden.

Konkret zeigte sich, dass Makrophagen mit niedrigem Lyz2-Spiegel, die zugleich das Enzym Arg1 exprimieren, für die Eindämmung der Fibrose ausreichten. Für die Dämpfung der durch Parasiteneier ausgelösten Entzündung bei chronischer Infektion waren dagegen reifere, Lyz2-hohe Makrophagen erforderlich.

Zur Sterblichkeit der Tiere liegen unterschiedliche Zahlen vor, je nach Infektionsdosis: Bei einer Belastung mit 35 Cercarien starben bis Woche 16 rund 30 bis 40 Prozent der Kontrollmäuse, ein ähnliches Bild zeigte sich bei den LysM-Cre-Mäusen.

Frühere Versuche mit einer höheren Dosis von 75 bis 100 Cercarien hatten bei LysM-Cre-Mäusen dagegen eine Sterblichkeit von nahezu 100 Prozent bis Woche 8 ergeben – ein Hinweis darauf, wie stark die Infektionsintensität das Ergebnis solcher Experimente beeinflussen kann.

Umprogrammierte Makrophagen schützen vor Sepsis

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Eine weitere Untersuchung an BALB/c-Mäusen widmete sich der Frage, ob eine bestehende parasitäre Infektion die Abwehr gegen eine nachfolgende bakterielle Sepsis beeinflusst.

Eine chronische Infektion mit dem Fadenwurm Litomosoides sigmodontis, gemessen 90 Tage nach der Infektion, verbesserte demnach nach einer experimentellen E.-coli-Sepsis sowohl die Bakterienklärung als auch die Überlebensrate der Tiere und verringerte zugleich Entzündungsreaktionen sowie Unterkühlung.

Als Auslöser dieser schützenden Umprogrammierung der Makrophagen identifizierten die Forschenden den bakteriellen Symbionten Wolbachia, der über den Rezeptor TLR2 wirkt. Bemerkenswert ist, dass die klassische Form alternativ aktivierter Makrophagen für diesen Effekt nicht erforderlich war – der Schutzmechanismus scheint also über einen anderen Weg zu laufen.

Antikörper lenken Makrophagen gezielt an Larven

Ein drittes Mausmodell mit dem Darmparasiten Heligmosomoides polygyrus bakeri lieferte Erkenntnisse zur gezielten Abwehr wandernder Larven. Helminthenspezifische Antikörper banden Makrophagen direkt an die Larven und immobilisierten sie, wodurch Gewebeschäden begrenzt wurden.

Mäuse, denen entweder Antikörper oder Fc-Rezeptoren fehlten, wiesen am vierten Tag nach der Infektionsherausforderung eine höhere Larvenzahl auf – ein Beleg für die Bedeutung dieses Mechanismus. Die beteiligten Makrophagen bildeten dabei das Enzym Arginase-1 unabhängig vom Rezeptor IL-4R?. Das Abbauprodukt L-Ornithin hemmte zudem nachweislich die Beweglichkeit der Larven.

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Parasitenprotein bremst Fettgewebsentzündung

Über den Kontext von Wurminfektionen hinaus untersuchte eine in der Fachzeitschrift PLOS Pathogens veröffentlichte Mausstudie, ob ein Molekül des Parasiten Trichinella spiralis auch bei Stoffwechselerkrankungen wirksam sein könnte.

Der rekombinante Serinprotease-Inhibitor rTs-SPI schwächte bei fettreich ernährten Mäusen sowohl Adipositas als auch die Entzündung im Fettgewebe ab. Mechanistisch programmierte das Molekül Makrophagen in Richtung des entzündungshemmenden M2-Typs um, wobei der Rezeptor TIM-3 den Effekt vermittelte.

Nach pharmakologischer Hemmung zeigte sich zudem eine Beteiligung des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs. Die Autoren schlagen rTs-SPI als möglichen biologischen Kandidaten für weitere Forschung vor, betonen aber, dass eine therapeutische Wirkung beim Menschen bislang nicht belegt ist.

Einordnung

Die verschiedenen Modelle – von Schistosomen über Fadenwürmer bis zu Trichinella-Proteinen – zeichnen ein Bild von Makrophagen als hochgradig anpassungsfähigen Zellen, deren Subtypen und Aktivierungswege getrennt reguliert werden können.

Für die Grundlagenforschung eröffnet das Ansätze, Entzündung und Fibrose unabhängig voneinander zu beeinflussen und möglicherweise auch Erkenntnisse aus der Parasitenabwehr auf andere chronische Entzündungserkrankungen zu übertragen. Klinische Anwendungen am Menschen sind auf Basis der vorliegenden Tierstudien jedoch noch nicht belegt.

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