Rheumatoide Arthritis: Genomstudie entdeckt 29 neue Risikoregionen

Die Erforschung der genetischen Ursachen der rheumatoiden Arthritis gewinnt durch groß angelegte populationsübergreifende Untersuchungen an Schärfe. Eine im Fachjournal Nature Communications erschienene genomweite Assoziationsstudie (GWAS) unter der Leitung eines Forschungsteams um Kwon, Bang und Ha liefert neue Einblicke in die biologischen Mechanismen der chronisch-entzündlichen Gelenkerkrankung.

An der Veröffentlichung waren Wissenschaftler der Kyung Hee University, der Hanyang University sowie des National Institute of Health Korea beteiligt. Gefördert wurde das Projekt durch die National Research Foundation of Korea (NRF Korea) und das NIH Korea.

In der Metaanalyse wurden genetische Datensätze von insgesamt 351.498 Personen ausgewertet, darunter 39.600 Betroffene mit rheumatoider Arthritis und 311.898 Kontrollpersonen. Die Datengrundlage ermöglichte es, genetische Risikosignale über unterschiedliche Abstammungsgruppen hinweg systematisch zu vergleichen.

Neue genetische Loci und populationsspezifische Muster

Die Auswertung der kombinierten Kohorten identifizierte 29 neue Suszeptibilitätsloci für rheumatoide Arthritis. Dabei zeigte sich, dass 28 dieser genetischen Abschnitte erst durch die Verknüpfung der verschiedenen Abstammungslinien sichtbar wurden. Ein weiterer Locus trat ausschließlich in der Analyse ostasiatischer Daten bei einer Antikörper-definierten Form der Erkrankung zutage.

Die Forschenden teilten die gefundenen Signale in drei Kategorien ein: populationsspezifische, populationsdominante sowie zwischen ostasiatischen und europäischen Abstammungslinien geteilte Varianten. Dieser differenzierte Ansatz verdeutlicht, wie stark sich das genetische Risikoprofil zwischen unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen überschneidet, an welchen Stellen jedoch zugleich ethniespezifische Besonderheiten bestehen.

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Kausale Varianten und identifizierte Effektorgene

Mithilfe eines bayesianischen Fine-Mapping-Verfahrens priorisierte das Team 67 mutmaßlich kausale genetische Varianten in den neu entdeckten Loci, die eine A-posteriori-Einschlusswahrscheinlichkeit von mehr als 0,1 aufwiesen.

Zu den hervorgehobenen Signalen zählen unter anderem die Missense-Variante rs137898880 im Gen SLC27A6 sowie die Variante rs3750996 in der 3'-untranslatierten Region des Gens STIM1.

Insgesamt ordneten die Wissenschaftler 203 Effektorgenen eine hohe Konfidenz zu. Davon befinden sich 16 Gene in den neu identifizierten Loci, darunter IFI16, AIM2, RGS1, ITPKB, CD80, RHOH, NFKB1, SIK3 und CCND2.

Besondere Aufmerksamkeit widmete die Arbeit dem Gen RUNX3: An einem der neuen Loci wird dieses in Immunzellen cis-reguliert. Zudem zeigten sich die Bindungsstellen von RUNX3 angereichert mit genetischen Varianten, die einen Teil der verbleibenden Heritabilität der rheumatoiden Arthritis erklären.

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Grenzen der Übertragbarkeit und klinische Einordnung

Trotz des Umfangs der Untersuchung verweisen die Autoren auf methodische und inhaltliche Grenzen der Ergebnisse. So fand bislang keine Validierung in lateinamerikanischen Populationen statt, weshalb die Übertragbarkeit auf diese Bevölkerungsgruppen ungeklärt bleibt.

Darüber hinaus sind die aus den genetischen Signalwegen abgeleiteten Vorschläge für potenzielle Medikamentenkandidaten rein explorativer Natur und besitzen noch keine klinische Validierung.

Auch für eine individuell anwendbare Risikovorhersage im medizinischen Alltag liegen bislang keine validierten Werkzeuge auf Basis dieser Loci vor. Die Resultate dienen der Fachwelt vorrangig als molekularbiologische Basis, um die heterogene Entstehung der Erkrankung präziser aufzuschlüsseln.