SAR164653: Früherer Wirkstoffkandidat könnte Cholesterin-Studie erreichen

Wissenschaftler der University of California San Diego School of Medicine haben einen biologischen Signalweg identifiziert, der die Fähigkeit der Leber zur Ausscheidung von LDL-Cholesterin beeinträchtigt. Der neu beschriebene Mechanismus liefert neue Einblicke in die Cholesterinregulation und könnte den Weg für ergänzende Therapieansätze bei Fettstoffwechselstörungen ebnen.

Abbau von LDL-Rezeptoren über CTSA und Ral

Die Leber entfernt zirkulierendes Cholesterin aus dem Blutkreislauf über sogenannte LDL-Rezeptoren. Eine höhere Dichte dieser Rezeptoren sorgt für eine gesteigerte Clearance des Cholesterins – ein Prinzip, auf dem auch etablierte Wirkstoffklassen wie Statine und PCSK9-Inhibitoren basieren.

Studienleiter Alan Saltiel, Professor für Medizin an der UC San Diego School of Medicine und Direktor des UC San Diego/UCLA Diabetes Research Center, erläuterte, dass eine cholesterinreiche Ernährung die Clearance der Leber bekanntlich senke, die genauen Ursachen dafür jedoch lange nicht vollständig verstanden worden seien.

Die in der Fachzeitschrift Nature publizierte Untersuchung beschreibt nun die zugrunde liegende Kette: Eine cholesterinreiche Ernährung aktiviert das Protein Ral, was in der Folge die Anzahl der LDL-Rezeptoren auf den Leberzellen verringert. Dabei treibt das Enzym Cathepsin A (CTSA) den Abbau dieser Rezeptoren in den Lysosomen der Zellen voran. Dieser biologische Signalweg funktioniert unabhängig von PCSK9 sowie der Transkription des LDL-Rezeptors und unterscheidet sich somit grundlegend von den Wirkmechanismen gängiger Cholesterinsenker.

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Wiederbelebung eines früheren Wirkstoffkandidaten

Im Rahmen von Versuchen an Mäusen konnte ein niedermolekularer CTSA-Inhibitor die LDL-Rezeptoren stabilisieren und das zirkulierende LDL-Cholesterin drastisch senken. Auch menschliche Leberzellen behielten unter einer Hemmung von CTSA mehr Rezeptoren auf ihrer Oberfläche.

Als möglicher therapeutischer Kandidat steht dabei der CTSA-Inhibitor SAR164653 im Fokus. Der Wirkstoff war vor rund zehn Jahren ursprünglich zur Behandlung von Herzinsuffizienz entwickelt worden und absolvierte damals eine Phase-1-Studie an gesunden Probanden, in der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik untersucht wurden.

Aus strategischen Gründen war das Entwicklungsprogramm seinerzeit gestoppt worden. Laut den Forschern könnte der CTSA-Inhibitor nun direkt in eine Phase-2-Studie zur Behandlung von hohem Cholesterin übergehen.

Klinische Wirksamkeit beim Menschen noch unbewiesen

Trotz der präklinischen Daten betonen Experten, dass eine Senkung des Cholesterinspiegels durch CTSA-Hemmung beim Menschen bislang nicht nachgewiesen ist. Zwar zeigt eine begleitende Analyse menschlicher Gendaten einen statistischen Zusammenhang zwischen Genvarianten dieses Stoffwechselwegs und den Cholesterinwerten, dies belegt jedoch keine ursächliche Senkung durch eine medikamentöse Blockade.

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Zudem garantiert das erfolgreiche Bestehen der früheren Phase-1-Studie keinen späteren Therapieerfolg; die therapeutische Wirksamkeit muss erst in weiteren klinischen Studien bestätigt werden. Sollte sich der Ansatz bewähren, könnte der neue Pfad nach Einschätzung von Saltiel vor allem Patienten zugutekommen, die mit den gegenwärtig verfügbaren Therapien keine ausreichende Cholesterinsenkung erzielen.

Gefördert wurde die wissenschaftliche Arbeit durch Zuwendungen der National Institutes of Health (NIH) sowie der American Diabetes Association.