ZEUS-Studie: Ziltivekimab senkt Entzündungswerte, aber nicht Herzrisiken

Die gezielte Hemmung von Entzündungsprozessen gilt in der Kardiologie seit Jahren als vielversprechender Ansatz zur Reduktion von Gefäßerkrankungen. Neue wissenschaftliche Resultate der ZEUS-Studie zu Ziltivekimab, die auf den AHA Scientific Sessions in Chicago vorgestellt und im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden, zeigen nun die Grenzen dieses Prinzips bei Hochrisikopatienten auf.

Trotz einer deutlichen Dämpfung spezifischer Entzündungsmarker konnte der monoklonale Antikörper von Novo Nordisk das Auftreten schwerer kardiovaskulärer Ereignisse nicht signifikant senken.

Studiendesign und Merkmale der untersuchten Hochrisikopopulation

Die multinationale, doppelblinde, randomisierte und placebokontrollierte Phase-III-Studie untersuchte Ziltivekimab bei Erwachsenen mit atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung (ASCVD), chronischer Nierenerkrankung (CKD) und erhöhten Entzündungswerten (hsCRP von mindestens 2 mg/l).

Zu den formalen Kriterien zählte eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 15 bis unter 60 ml/min/1,73 m² oder bei Werten ab 60 ml/min/1,73 m² eine begleitende Urin-Albumin-Kreatinin-Ratio von mindestens 200 mg/g.

Insgesamt wurden 6376 Patienten randomisiert: 3184 erhielten monatlich 15 mg Ziltivekimab subkutan, 3192 erhielten ein Placebo. Das mittlere Alter der Kohorte betrug 69,4 Jahre bei einem Frauenanteil von 27,5%, 4,2% Schwarzen und 24,3% Asiaten sowie einem mittleren Body-Mass-Index von 30,3 kg/m².

Der mediane hsCRP-Wert lag eingangs bei 4,5 mg/l, die mittlere eGFR bei 44,5 ml/min/1,73 m². Zudem wies die Population erhebliche Begleiterkrankungen auf: 92% litten an Hypertonie, 65,8% an Typ-2-Diabetes und 42,2% an Herzinsuffizienz; 92,6% wurden mit Lipidsenkern behandelt.

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Ausbleibende Risikosenkung trotz starker Entzündungshemmung

Auf Ebene der Laborwerte erzielte die Therapie den beabsichtigten Effekt: Nach 24 Monaten verzeichnete die ZEUS-Studie im Vergleich zu Placebo eine mediane prozentuale Änderung beim freien Interleukin-6 von minus 76 Prozentpunkten sowie beim hsCRP von minus 64 Prozentpunkten.

Auf die klinischen Endpunkte übertrug sich diese Dämpfung jedoch nicht. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33 Monaten trat der primäre 3-Punkt-MACE (kardiovaskulärer Tod, nichtfataler Myokardinfarkt, nichtfataler Schlaganfall) bei 17,6% in der Interventionsgruppe und bei 17,7% unter Placebo auf (Hazard Ratio 0,99; 95%-Konfidenzintervall 0,88–1,11; P=0,84).

Auch die Einzelkomponenten blieben unbeeinflusst:
- Kardiovaskulärer Tod: 11,1% gegenüber 11,2% (Hazard Ratio 0,99; 0,86–1,15)
- Nichtfataler Myokardinfarkt: 4,5% gegenüber 4,6% (Hazard Ratio 0,97; 0,77–1,22)
- Nichtfataler Schlaganfall: 3,6% gegenüber 3,9% (Hazard Ratio 0,92; 0,71–1,18)

Der erweiterte 4-Punkt-MACE lag bei 18,4% gegenüber 18,5% (Hazard Ratio 0,99; 0,88–1,10). Der Nieren-Endpunkt erreichte 20,2% gegenüber 19,3% (Hazard Ratio 1,05; 0,94–1,17). Die Gesamtsterblichkeit belief sich auf 16,9% bei 538 Todesfällen unter dem Wirkstoff gegenüber 17,0% bei 542 Todesfällen unter Placebo (Hazard Ratio 0,99; 0,88–1,12).

Während der Untersuchung verstarben mehr als 6% der Teilnehmer, was doppelt so hoch ausfiel wie in vergleichbaren Atherosklerose-Studien ohne schwere Begleiterkrankung der Nieren.

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Einordnung und Konsequenzen für die Wirkstoffentwicklung

Hinsichtlich der Sicherheit traten schwere unerwünschte Ereignisse bei 54,6% unter Ziltivekimab und 54,8% unter Placebo auf. Schwere Infektionen wurden bei 20,4% gegenüber 17,9% erfasst, fatale Infektionen bei 3,2% gegenüber 2,5%.

Cellulitis lag bei 2,9% im Vergleich zu 1,0%, schwere venöse Thromboembolien bei 1,6% gegenüber 0,6%. Thrombozytenwerte unter 100×10?/l traten bei 7,4% gegenüber 3,2% auf.

Studienleiter Paul Ridker von Mass General Brigham stufte das Gesamtergebnis als Wegweiser ein und verwies auf ein beruhigendes Sicherheitsprofil ohne nachteiligen Effekt auf die Gesamtsterblichkeit trotz eines leichten Anstiegs der Infektionsraten; künftige Ansätze könnten bei leichterer Erkrankung und am NLRP3-Inflammasom ansetzen.

Das Ergebnis steht im Kontrast zur CANTOS-Studie, in der die IL-1?-Hemmung mit Canakinumab (150 mg alle drei Monate) rezidivierende kardiovaskuläre Ereignisse signifikant senkte. Allerdings wies die ZEUS-Kohorte durch die klinisch relevante Nierenerkrankung und die hohe Komorbiditätslast ein deutlich höheres Grundrisiko auf und war rund zehn Jahre älter.

Für Novo Nordisk führt das Ergebnis zu keinen Änderungen am Ausblick für 2026, bedingt jedoch eine nicht zahlungswirksame Wertminderung im dritten Quartal. Zuvor wurden am 4. September bereits die Studien HERMES und ATHENA gestoppt. Das Unternehmen führt das Studienprogramm ARTEMIS fort und erwartet Resultate sowie weitere Folgestudien zu Herzinsuffizienz und Zuständen nach Herzinfarkt im ersten Halbjahr 2027.