ZEUS-Studie: Ziltivekimab senkt Entzündungswerte, verhindert aber keine Infarkte

Die gezielte Dämpfung chronischer Gefäßentzündungen galt in der Kardiologie lange als vielversprechende Strategie zur Verhinderung weiterer Gefäßverschlüsse. Die Ergebnisse der groß angelegten klinischen ZEUS-Studie des Pharmaunternehmens Novo Nordisk zeigen nun jedoch die Grenzen dieses Ansatzes bei Hochrisipatienten auf.

Obwohl der Interleukin-6-Inhibitor Ziltivekimab die laborchemischen Entzündungswerte deutlich verringerte, blieb eine Reduktion schwerer kardiovaskulärer Ereignisse vollständig aus.

Deutliche Senkung der Biomarker ohne klinischen Nutzen

In der ZEUS-Studie erhielten 6.376 Erwachsene mit atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung, chronischer Nierenerkrankung (definiert über eine eGFR von 15 bis unter 60 ml/min oder einen Albumin-Kreatinin-Quotienten UACR von mindestens 200 mg/g) sowie einem erhöhten Entzündungswert von hsCRP von mindestens 2 mg/l monatlich 15 mg Ziltivekimab subkutan oder ein Placebo. Die Rekrutierung erfolgte zwischen September 2021 und Dezember 2024 an 757 Standorten in 38 Ländern.

Auf Ebene der Entzündungsmarker erzielte die Behandlung deutliche Effekte: Nach 24 Monaten sanken die Werte für freies Interleukin-6 (IL-6) im Vergleich zu Placebo um 76 Prozentpunkte, während das hochsensitive C-reaktive Protein (hsCRP) um 64 Prozentpunkte zurückging.

Dieser biochemische Rückgang schlug sich über eine mediane Nachbeobachtungszeit von 33 Monaten jedoch nicht im primären Endpunkt nieder. Beim 3-Punkt-MACE, der kardiovaskulären Tod, nicht tödlichen Myokardinfarkt und nicht tödlichen Schlaganfall umfasst, traten unter Ziltivekimab 561 Ereignisse (17,6 Prozent) auf, verglichen mit 565 Ereignissen (17,7 Prozent) in der Placebogruppe.

Mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,99 (95-Prozent-Konfidenzintervall 0,88 bis 1,11; P=0,84) zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen.

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Auch bei den sekundären Endpunkten blieben Vorteile aus: Der erweiterte 4-Punkt-MACE lag bei 18,4 Prozent gegenüber 18,5 Prozent. Die Gesamtmortalität belief sich auf 16,9 Prozent (538 Todesfälle) unter Ziltivekimab gegenüber 17,0 Prozent (542 Todesfälle) unter Placebo.

Der renale Endpunkt, ein Komposit aus Nierenereignissen, lag bei 20,2 Prozent in der Verumgruppe im Vergleich zu 19,3 Prozent unter Placebo (HR 1,05).

Nebenwirkungsprofil und Infektionsrisiken

Hinsichtlich der Verträglichkeit traten schwere unerwünschte Ereignisse in beiden Armen mit 54,6 Prozent unter Ziltivekimab und 54,8 Prozent unter Placebo auf ähnlichem Niveau auf. Bei bestimmten spezifischen Komplikationen zeigten sich jedoch Unterschiede. Schwere Infektionen wurden bei 20,4 Prozent der Behandelten registriert, gegenüber 17,9 Prozent in der Kontrollgruppe.

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Tödliche Infektionen traten bei 3,2 Prozent gegenüber 2,5 Prozent auf, Fälle von Cellulitis bei 2,9 Prozent gegenüber 1,0 Prozent. Zudem wurden schwere venöse Thromboembolien bei 1,6 Prozent gegenüber 0,6 Prozent beobachtet. Ein Abfall der Thrombozytenzahl auf unter 100.000 pro Mikroliter zeigte sich bei 7,4 Prozent der Patienten unter Ziltivekimab gegenüber 3,2 Prozent in der Placebogruppe.

Kollektiv im Vergleich zu früheren Studien

Die Zusammensetzung des Studienkollektivs liefert wichtige Anhaltspunkte für die Interpretation der Befunde. Das mittlere Alter der Probanden lag bei 69,4 Jahren, der Frauenanteil betrug 27,5 Prozent. Die Teilnehmer wiesen erhebliche Begleiterkrankungen auf: 92 Prozent litten an Hypertonie, rund 66 Prozent an Typ-2-Diabetes und 42 Prozent an einer Herzinsuffizienz.

Die Placebo-Ereignisrate lag bei 6,8 pro 100 Patientenjahre und damit doppelt so hoch wie in der historischen CANTOS-Studie. Zudem verstarben mehr als 6 Prozent der Teilnehmer, was die Rate früherer Atherosklerosestudien ohne schwere Nierenleiden verdoppelt.

In der früheren CANTOS-Studie hatte der Wirkstoff Canakinumab über eine Hemmung von Interleukin-1-beta rezidivierende kardiovaskuläre Ereignisse senken können. Die in ZEUS untersuchte Population war jedoch etwa zehn Jahre älter und durch fortgeschrittene Nierenleiden und Begleiterkrankungen deutlich kränker.

Studienleiter Paul Ridker bewertete das Ergebnis dahingehend, dass die Intervention womöglich zu schwach ausgefallen sei oder in einem zu späten Krankheitsstadium angesetzt habe. Laufende Untersuchungen prüfen weiterhin, ob eine frühere IL-6-Hemmung oder die Adressierung des NLRP3-Inflammasoms wirksam sein könnten.

Novo Nordisk zog bereits Konsequenzen aus den Daten: Im September wurden die Studien HERMES und ATHENA gestoppt, während das Studienprogramm ARTEMIS fortgeführt wird.